Científicos hallan una cascada tóxica que lleva a la degeneración neuronal en el Parkinson y cómo interrumpirla


MADRID|
Científicos hallan una cascada tóxica que lleva a la degeneración neuronal en el Parkinson y cómo interrumpirla

Científicos hallan una cascada tóxica que lleva a la degeneración neuronal en el Parkinson y cómo interrumpirla MADRID | EUROPA PRESS

Intervenir con un antioxidante temprano en el proceso de la enfermedad puede romper el ciclo degenerativo y mejorar la función de las neuronas en el Parkinson, según el estudio. Los autores también descubrieron que los modelos de ratón con la enfermedad no tenían las mismas anormalidades que encontraron en las neuronas de Parkinson humanas, lo que revela la importancia de estudiar las neuronas humanas para desarrollar nuevas terapias.

Científicos de 'Northwestern Medicine', en Chicago, Estados Unidos, han identificado una cascada tóxica que conduce a la degeneración neuronal en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) y descubrieron cómo interrumpirla, según un estudio publicado este jueves en la revista 'Science'.

La investigación, cuyo autor principal es el doctor Dimitri Krainc, profesor y presidente de Neurología en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad de Northwestern, se inició hace unos seis años en el laboratorio de Krainc en el Hospital General de Massachusetts y la Escuela de Medicina de Harvard y se completó en los últimos cuatro años en Feinberg. Lena Burbulla, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Krainc, es la primera autora.

El Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, causado principalmente la muerte de las neuronas que contienen dopamina en la sustancia negra, una región del cerebro involucrada en el control motor. Mientras que las personas pierden naturalmente neuronas de dopamina a medida que envejecen, los pacientes pierden un número mucho mayor de estas neuronas y las células restantes ya no son capaces de compensar esta pérdida.

Comprender cómo y por qué mueren estas neuronas es un paso importante en la identificación de los tratamientos, dice Krainc. Aunque la investigación anterior mostró que el mecanismo celular detrás de la muerte celular implica a las mitocondrias y los lisosomas, se desconocía hasta ahora cómo estas dos vías convergen en neuronas de la dopamina para causar la muerte celular.

Usando neuronas humanas de pacientes de Parkinson, Krainc y sus colegas identificaron una cascada tóxica de disfunción mitocondrial y lisosomal iniciada por una acumulación de dopamina oxidada y una proteína llamada alfa-sinucleína. Específicamente, el presente estudio demostró que una acumulación de dopamina oxidada deprimió la actividad de la glucoserbrosidasa lisosomal (GCasa), una enzima implicada en el Parkinson. Esa depresión a su vez debilitó la función lisosómica general y contribuyó a la degeneración de las neuronas.

Sin embargo, la acreción de la dopamina oxidada no sólo interfirió con los lisosomas. Krainc y sus colegas descubrieron que la dopamina también dañó las mitocondrias de las neuronas al aumentar el estrés oxidante mitocondrial. Estas mitocondrias disfuncionales llevaron a un aumento de los niveles de dopamina oxidada, creando un círculo vicioso.

"Las vías mitocondriales y lisosómicas son dos vías críticas en el desarrollo de la enfermedad", afirma Krainc, quien también es director del Centro de Enfermedades Neurológicas Raras y profesor de Cirugía Neurológica y de Fisiología. "Combinado con la acumulación de alfa-sinucleína, este estudio vincula las principales características patológicas del Parkinson", añade.

ANTIOXIDANTES PARA MEJORA ESTRÉS MITOCONDRIAL Y DOPAMINA OXIDADA

Una vez que catalogaron esta cascada tóxica, Krainc y sus colegas comenzaron a buscar formas de interrumpirla. "Una de las estrategias clave que funcionó en nuestros experimentos es tratar las neuronas de dopamina temprano en la cascada tóxica con antioxidantes específicos que mejoran el estrés oxidante mitocondrial y la dopamina oxidada --dice Krainc--. Con este enfoque, encontramos que podemos atenuar o prevenir los efectos tóxicos aguas abajo en las neuronas dopaminérgicas humanas".

Este enfoque para interrumpir la cascada tóxica de la dopamina oxidada puede proporcionar una diana para el desarrollo de terapias futuras. Sin embargo, identificar a pacientes o sujetos con neurodegeneración en estadio temprano puede ser difícil porque el daño ha ocurrido con frecuencia mucho antes de que aparezcan síntomas, según Krainc.

En consecuencia, serán fundamentales pruebas genéticas para futuros esfuerzos de diagnóstico. Los genes causantes son los principales candidatos para el cribado, mientras que los genes de riesgo como GBA1 son menos concluyentes, pero siguen marcadores importantes, considera Krainc. La detección temprana también dependerá de imágenes cerebrales y otras cuestiones clínicas.

Curiosamente, en comparación con los modelos celulares humanos, los modelos de ratón del Parkinson no demostraron la misma cascada tóxica, según el estudio. Krainc y sus colegas demostraron que esto se debe a las diferencias en el metabolismo de la dopamina entre las especies, y subrayó la importancia de estudiar las neuronas humanas para descubrir nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos.