Errores de empalme de ARN pueden desencadenar el desarrollo de ELA y una forma de demencia

En un nuevo estudio publicado este martes en 'Cell Reports', los investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, muestran que los péptidos tóxicos producidos por la mutación del gen C9ORF72 pueden prevenir el montaje exacto del espliceosoma, la máquina molecular responsable del empalme del ARN.

Los genes afectados por los errores de empalme resultantes incluyen aquellos con funciones mitocondriales, neuronales y de expresión génica. Estos procesos han sido previamente vinculados a la ELA y la DFT, lo que sugiere que restaurar la actividad normal de empalme puede tener potencial como estrategia terapéutica para los pacientes con ELA, DFT o ambos.

"Nuestros hallazgos indican que la mutación más frecuente encontrada en la ELA y la DFT heredadas crea errores en el montaje del espliceosoma", señala Robin Reed, profesor de Biología Celular de la Escuela Médica de Harvard. "Como el empalme está aguas arriba de tantas funciones celulares críticas, entender mejor este mecanismo podría iluminar nuevos enfoques para ayudar a los pacientes con estas patologías, que actualmente no tienen tratamientos eficaces", afirma.

Una mutación específica del gen C9ORF72 representa alrededor del 25 por ciento de los casos de DFT, donde la pérdida gradual de las células nerviosas en el lóbulo frontal del cerebro lleva a profundos déficits de comportamiento y cognitivos. También se cree que estas mutaciones alimentan entre el 30 y el 40 por ciento de las formas hereditarias de ELA o enfermedad de Lou Gehrig, un trastorno fatal que implica una pérdida gradual de control sobre las funciones motoras voluntarias. Aproximadamente, uno de cada cinco pacientes con ELA también desarrolla DFT.

La mutación C9ORF72 provoca la acumulación anormal de muchas copias de un pequeño segmento de ADN de seis nucleótidos, que son procesadas por las células en el ARN mensajero, moléculas que llevan instrucciones del ADN para la producción de proteínas. Estos ARN mensajeros extraños codifican las denominadas proteínas de repetición dipeptídica, dos de las cuales, GR y PR, se han visto que son tóxicas en células humanas, de levadura y de mosca de la fruta.

PÉPTIDOS TÓXICOS PROVOCAN UN FALLO EN LA MAQUINARIA MOLECULAR

Hasta ahora, estaba poco claro cómo exactamente causan toxicidad estos péptidos, pero estudios anteriores han demostrado que aumentan significativamente el número de errores en el empalme, el proceso celular para la edición de ARN mensajero en bruto, conteniendo segmentos innecesarios que deben ser eliminados para codificar con precisión una proteína.

En su estudio actual, Reed y sus colegas descubrieron que la presencia de péptidos GR y PR causa un fallo en el montaje del espliceosoma, la compleja máquina molecular que lleva a cabo el empalme de ARN. El equipo encontró que estos péptidos tóxicos se asocian fuerte y específicamente con un componente del espliceosoma, conocido como U2 snRNP, que se agrega en el citoplasma de la célula en lugar del núcleo, donde normalmente debe estar ubicado.

Los investigadores observaron este fenómeno en múltiples tipos de células, incluyendo neuronas motoras derivadas de células madre del paciente con mutación C9ORF72. Análisis adicionales revelaron que el fracaso en el montajde del espliceosoma llevó a errores de empalme de numerosos genes que dependen de U2 snRNP para empalme normal.

Estos genes incluyen muchos involucrados en la función de las mitocondrias, los generadores de energía de la célula, cuyo mal funcionamiento ha sido previamente vinculado a la ELA. El equipo también detectó genes afectados involucrados en la estructura neuronal y el crecimiento, y otros que desempeñan papeles en la expresión génica, las funciones celulares que también se han asociado previamente con EÑA y DFT.

"Fue sorprendente cómo estos péptidos son tan específicos para U2 snRNP. Ningún otro proceso celular parece estar afectado, mientras que el empalme fue bloqueado por completo --describe Reed--. Cuando estos péptidos se expresan en niveles altos, son completamente tóxicos para la célula, pero si se producen a un nivel suficientemente bajo, pueden inhibir el empalme de genes que dependen de U2, lo que puede tener algún papel en el desarrollo de la enfermedad".

Actualmente, se desconoce si y cómo estos eventos de empalme erróneo están involucrados en el desarrollo de ELA, DFT u otras enfermedades de la neurona motora en pacientes humanos. Aunque las mutaciones C9ORF72 representan la mayoría de las formas heredadas de la ELA y DFT, varios otros genes también han sido implicados. Además, más del 90 por ciento de los casos de ELA son esporádicos, sin causa genética conocida.

Sin embargo, un fallo de ajuste se ha implicado antes tanto en la ELA hereditaria como esporádica, la DFT, así como en la atrofia muscular espinal, otra patología de la neurona motora que el laboratorio Reed anteriormente mostró que comparte las vías bioquímicas con la ELA, lo que sugiere que el proceso es un objetivo prometedor para el desarrollo terapéutico futuro.

"Hemos encontrado que las interrupciones en el empalme de ARN parecen ser un hilo común que vincula estos trastornos de la neurona motora --resume Reed--. Se necesita mucha más investigación, pero si pudiéramos corregir los errores de empalme con los denominados compuestos moduladores de empalme, podríamos prevenir interrupciones aguas abajo en sitios como las mitocondrias, los axones neuronales o la unión neuromuscular, que pueden tener eficacia para el tratamiento de la ELA Y la DFT".