Los científicos explotan la capacidad natural de los microorganismos para detectar y responder a los estímulos relacionados con el medio ambiente y la enfermedad y la facilidad de diseñar nuevas funciones en ellos. Esto es particularmente beneficioso en enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que sigue siendo difícil de controlar de forma no invasiva.
Sin embargo, existen varios desafíos asociados con el desarrollo de diagnósticos y terapias vivas, incluyendo la generación de sensores fuertes que no se bloqueen y sean capaces de monitorear a largo plazo las biomoléculas. Con el fin de utilizar las bacterias del microbioma como sensores biomarcadores, su genoma necesita modificarse con circuitos genéticos sintéticos, o un conjunto de genes que trabajan juntos para lograr una función sensorial o de respuesta.
Algunas de estas alteraciones genéticas pueden debilitar o romper los circuitos de señalización normales y ser tóxicas para estas bacterias. Incluso, en los casos en que los microbios probióticos toleran los cambios, las células manipuladas pueden tener retrasos de crecimiento y ser superadas por otros componentes del microbioma. Como resultado, las bacterias probióticas y los microbios terapéuticos manipulados se eliminan rápidamente del cuerpo, lo que los hace inadecuados para monitorizar a largo plazo y modular el ambiente tisular del organismo.
Un equipo del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, dirigido por Pamela Silver, diseñó un poderoso sensor bacteriano con un circuito genético estable en una cepa bacteriana colonizadora que puede registrar la inflamación intestinal durante seis meses en ratones, según se informa en un artículo sobre el trabajo que se publica en 'Nature Biotechnology'.
Silver, profesora del Instituto Wyss y profesora de Bioquímica y Biología de Sistemas en la Escuela de Medicina de Harvard, pensó en el intestino como una primera aplicación para este sistema debido a su inaccesibilidad por medios no invasivos y su susceptibilidad a la inflamación en pacientes que sufren de enfermedades crónicas como la EII.
"Pensamos en el intestino como una caja negra donde es difícil ver, pero podemos usar las bacterias para iluminar estos lugares oscuros. Hay un gran interés de los pacientes y los médicos que nos lleva a construir sensores para biomarcadores de las enfermedades intestinales como la EII y el cáncer de colon --señala Silver--. Creemos que nuestro trabajo abre posibilidades enormes que pueden aprovechar la flexibilidad y modularidad de nuestra herramienta de diagnóstico y ampliar el uso de organismos diseñados para una amplia variedad de aplicaciones".
UN MÓDULO DE MEMORIA DETECTA MOLÉCULAS DURANTE MUCHO TIEMPO
La clave de este trabajo es la introducción de un módulo de memoria en el circuito que es capaz de detectar una molécula de interés y responder a esta exposición mucho tiempo después de que el estímulo se haya ido. Como las bacterias se pueden eliminar rápidamente del tracto intestinal, el equipo utilizó una cepa de bacterias que es parte del microbioma de los ratones y la diseñó para contener los elementos sensoriales y de memoria capaces de detectar tetratiónato.
Tetratiónato es una molécula metabólica transitoria producida en el intestino del ratón inflamado como resultado de la infección con bacterias patógenas como 'Salmonella typhimurium' y 'Yersinia enterocolitica' o defectos genéticos que afectan a la inflamación.
El circuito genético sintético diseñado por el equipo de Wyss contiene un "elemento desencadenante" que se adopta desde el sistema natural que reconoce específicamente el biomarcador (en este caso tetriatiónato) en las células, o que puede desarrollarse utilizando aproximaciones sintéticas cuando no existe un sensor anterior.
El segundo elemento en el circuito es el "elemento de memoria" que se asemeja a un conmutador y se ha adaptado de un virus que ataca a las bacterias. Consiste en dos genes (A y B para simplificar) que se regulan entre sí dependiendo de si el estímulo está presente.
En el sensor de tetratiónato, el producto del gen A bloquea la expresión del gen B cuando el tetratiónato está ausente. Cuando se produce el tetratiónato durante la inflamación y es detectado por el elemento desencadenante, los niveles de A disminuyen y el gen B es inducido y comienza a interrumpir la expresión del gen A. La expresión del gen B también está acoplada a un gen indicador que convierte las bacterias de incoloras a azules solamente cuando han activado el elemento de memoria.
Después de verificar la funcionalidad del sensor en un cultivo líquido de bacterias, David Riglar, primer autor del estudio, pudo demostrar que había detectado tetratiónato en un modelo de ratón de inflamación intestinal causada por la infección con 'S. Typhimurium' hasta seis meses después de la administración de las bacterias probióticas que contienen el sensor.
A través de un simple análisis de la materia fecal, se confirmó que el estado de memoria del circuito sintético estaba encendido y su ADN inalterado y estable. "Nuestro enfoque consiste en utilizar la capacidad de detección de bacterias para monitorear el medio ambiente en tejidos o órganos poco saludables. Al agregar circuitos génicos que retengan recuerdos, visualizamos dar a los seres humanos probióticos que registren la progresión de la enfermedad mediante una prueba fecal simple y no invasiva", dice Riglar.
El equipo de Silver planea extender este trabajo a detectar la inflamación en el intestino humano y también a desarrollar nuevos sensores que detecten signos de una variedad de otras enfermedades
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