Estas observaciones arrojan luz sobre que la precisión del cableado neuronal es fundamental para la salud global del cerebro, al tiempo que revelan una nueva área prometedora de enfoque para estudiar los trastornos psiquiátricos asociados con el desequilibrio de la serotonina, como la depresión, el trastorno bipolar, la esquizofrenia y el autismo, según se informa en un artículo sobre dos trabajos publicados en 'Science'.
"Al señalar los genes que guían la organización de las neuronas, podemos trazar una línea entre los cambios en esos genes y las deficiencias celulares, circuitales y de comportamiento que pueden ocurrir como resultado", explica el investigador principal, Tom Maniatis, del Instituto Mortimer B. Zuckerman de Conducta Cerebral de la Mente de Columbia y profesor y presidente del Departamento de Bioquímica y Biofísica Molecular en el Centro Médico de la Universidad de Columbia.
La investigación es el resultado de esfuerzos paralelos realizados por el doctor Maniatis, su laboratorio y colaboradores en Columbia para entender cómo las neuronas individuales del cerebro se "ven" y cómo cada uno de sus cientos, o incluso miles, de brazos serpentean por el cerebro sin enredarse en el camino.
UN TIPO DE GENES, IMPORTANTES EN EL CABLEADO NEURONAL
a investigar este problema, Maniatis y su equipo se centraron en un grupo de genes llamados protocadherinas agrupadas, o Pcdhs. Más de una década atrás, el laboratorio de Maniatis descubrió el grupo de genes humanos Pcdh y estudios posteriores de Maniatis y otros revelaron que estos genes codifican un "código de barras" de la superficie celular por el cual las neuronas individuales pueden distinguirse de otras neuronas.
Posteriormente, estudios colaborativos con los biólogos estructurales del Instituto Zuckerman Barry Honig y Larry Shapiro revelaron el mecanismo preciso por el cual el código Pcdh se ensambla en la superficie celular y cómo este código es "leído" cuando las neuronas entran en contacto. Esto permite a las neuronas evitar los enredos al reconocer --y alejarse de-- sus propias ramas, un proceso conocido como auto-evitación.
En los estudios hechos públicos este jueves, Maniatis y su equipo examinaron la función de Pcdhs en el cableado de las neuronas sensoriales olfativas (que imparten un sentido del olfato) y neuronas serotoninérgicas (que producen y liberan serotonina). El estudio de la neurona sensorial olfativa (OSN, por sus siglas en inglés) reveló que las diversas Pcdhs, trabajando juntas, producen las combinaciones necesarias de moléculas de revestimiento celular para proporcionar a cada neurona su identidad única. En ausencia de diversidad, OSNs fallan en el cableado correcto en el cerebro, y los ratones no distinguen entre diferentes olores.
El estudio de neuronas serotonérgicas reveló otra función importante de Pcdhs. "El principal trabajo de estas neuronas es distribuir la serotonina uniformemente en todo el cerebro, que es responsable de mantener el equilibrio del estado de ánimo -detalla Maniatis, quien también es director de la Iniciativa de Medicina de Precisión de Columbia--. Para hacer esto, las neuronas ponen sus ramas en un patrón preciso, uniformemente espaciado --un proceso llamado mosaico axonal--, pero el mecanismo exacto que les permite hacer esto permaneció elusivo".
En una serie de experimentos en ratones, estos expertos identificaron un solo gen dentro del grupo de Pcdh, llamado Pcdh-alfa-c2, responsable de la capacidad de las neuronas serotoninérgicas de ensamblarse en un patrón de mosaico en todo el cerebro y así distribuir uniformemente la serotonina. "Nos sorprendió descubrir que, a diferencia de otras neuronas que muestran distintos códigos de barras de diversos Pcdhs, todas las neuronas serotoninérgicas exhibían una única proteína de reconocimiento funcional --resalta Maniatis--. Así, las ramas axonales serotoninérgicas pueden reconocerse y repelerse entre sí, llevando a su espaciamiento uniforme".
"Hemos encontrado que la eliminación de la Pcdh-alfa-c2 hizo que las ramas de nueronas serotoninérgicas se enredaran y agruparan juntas -añade Maniatis--. La serotonina fue liberada, pero no se distribuyó uniformemente en todo el cerebro". El silenciamiento de Pcdh-alfa-c2 también llevó a sorprendentes cambios de comportamiento en ratones: desesperación conductual (menor deseo de escapar) y mayor recuerdo del miedo (aumento de la paralización cuando se asustan), ambos signos clásicos indicativos de depresión.
"El desequilibrio de la serotonina ha estado ligado a una variedad de trastornos psiquiátricos, incluyendo la depresión, el trastorno bipolar y la esquizofrenia, pero la mayoría de los estudios se centran en problemas con la producción o absorción de la serotonina, no en problemas con el cerebro. Las anomalías de cableado son claramente un nuevo lugar donde mirar", afirma Maniatis.
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