Una selección cuidadosa de los donantes mitocondriales, clave para evitar la transmisión de mutaciones

Un estudio que se publica este miércoles en la revista 'Nature' sugiere que los médicos seleccionen donantes de óvulos cuyo ADN mitocondrial (ADNmt) sea compatible con las mitocondrias ancestrales de la madre. Grupos similares de ADN mitocondrial se conocen como haplotipos, cada uno de los cuales representando puntos de ramificación importantes en el árbol genealógico humano.

"Esta investigación sugiere que vamos a tener mayores tasas de éxito a la hora de generar un embrión libre de enfermedades causantes de mutaciones genéticas, asegurándonos de que estamos utilizando la combinación correcta de haplotipos", explica el autor principal Shoukhrat Mitalipov, director del Centro de Terapia Celular y Genética de Embriones en la Universidad de Ciencia y Salud de Oregón (OHSU, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos.

La terapia de reemplazo mitocondrial ofrece esperanza para las mujeres genéticamente predispuestas a transmitir mitocondrias mutantes, las pequeñas centrales de energía dentro de casi todas las células del cuerpo. El ADN mitocondrial sólo se transmite de las madres a sus hijos y las mutaciones pueden causar una serie de trastornos potencialmente mortales que afectan a órganos con altas demandas de energía como el corazón, los músculos y el cerebro.

La terapia de reemplazo mitocondrial, que se ha aprobado para ensayos clínicos en Reino Unido, implica el intercambio de mitocondrias defectuosas por las de un donante sano. Mitalipov fue pionero en la técnica de transferencia de huso, en la cual el núcleo --o huso-- del óvulo de una madre se pasa a un óvulo donante despojado de su núcleo. Mitalipov demostró el funcionamiento de esta técnica con monos rhesus en 2009.

Sin embargo, incluso una pequeña cantidad de ADN mitocondrial mutante transportado con el núcleo de la madre puede replicarse rápidamente a medida que el embrión se desarrolla, posiblemente causando la enfermedad para cuya prevención se diseñó la terapia. Este nuevo trabajo sugiere una manera de evitar que las madres transmitan mitocondrias mutantes.

POLIMORFISMOS EN EL ADN INDUCEN LA REPLICACIÓN DEL ADNMT MATERNO

Mitalipov y sus colegas reclutaron a cuatro familias con niños que padecen síndrome de Leigh y uno con un trastorno neurodegenerativo llamado MELAS y recogieron huevos de donantes de 11 mujeres sanas, examinadas para confirmar que no llevaban mutaciones patógenas heredadas en su ADNmt.

Se transfirieron los núcleos de huevos portadores a 36 huevos despojados de sus núcleos, fecundados y cultivados como blastocistos y, posteriormente, a líneas de células madre embrionarias. La mayoría se desarrolló con el ADN mitocondrial sano del donante que continuó dominando, pero unas pocas líneas de células madre mostraron un retorno gradual al ADNmt materno. A medida que las líneas de células madre continuaron creciendo en el laboratorio, volvieron completamente al ADN mitocondrial materno original.

Los científicos querían saber por qué sucedía. "En la actualidad, hay una carencia de estudios sobre la eficacia y la seguridad de los ovocitos derivados de mujeres portadoras de mutaciones patógenas ADNmt", explica el coautor Juan Carlos Izpisúa Belmonte, del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, Estados Unidos. "Nuestro estudio llena esa brecha", afirma.

Los investigadores anularon una parte del ADNmt conocida como D-loop, que inicia la replicación de toda la secuencia genética. Allí descubrieron polimorfismos codificados por el ADN que llevaron a la replicación preferencial del ADNmt de la madre, además de que algunos haplotipos maternos de ADNmt dan a las células huésped una ventaja de crecimiento más rápida.

Los investigadores proponen mecanismos de concordancia de ADNmt del donante para evitar el retorno de las mitocondrias mutantes con el fin de realizar con seguridad la terapia de reemplazo mitocondrial en ensayos clínicos. "Nuestra investigación ha sugerido una causa plausible de la replicación preferencial de haplotipos específicos de ADNmt que deberían permitirnos encontrar formas de identificar mejores coincidencias entre donantes y receptores", concluye el coautor Dmitry Temiakov, de la Escuela de Medicina Osteopática de la Universidad Rowan en Stratford, Nueva Jersey, Estados Unidos.