Científicos revelan cómo es la unión del LSD a un receptor de serotonina de las células cerebrales

Científicos revelan cómo es la unión del LSD a un receptor de serotonina de las células cerebrales
Científicos revelan cómo es la unión del LSD a un receptor de serotonina de las células cerebrales
EUROPA PRESS
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"Hay diferentes niveles de comprensión de cómo las drogas como el LSD funcionan -afirma el director de la investigación y profesor de Terapéutica de Proteínas y Proteómica Translacional en la Facultad de Medicina de la UNC, Bryan L. Roth--. El nivel más fundamental es descubrir cómo el fármaco se une a un receptor en una célula y la única manera de hacerlo es determinar la estructura, para lo cual se necesita cristalografía de rayos X".

El trabajo del laboratorio de Roth, que se detalla en un artículo publicado en 'Cell', "congeló" el LSD unido a un receptor para que su equipo pudiera capturar imágenes de cristalografía. Como resultado, cuando el LSD se enclava en el receptor de serotonina de una célula cerebral, la molécula de LSD se bloquea en su lugar porque parte del receptor se pliega sobre la molécula de la droga, como una tapa, y entonces se queda.

"Creemos que esta tapa es probablemente por la cual los efectos de LSD pueden durar tanto tiempo --apunta Roth, también miembro de la Escuela de Farmacia de la UNC--. El LSD necesita mucho tiempo para llegar al receptor y, luego, una vez que está encendido, no se sale, y la razón es esta tapa". Posiblemente, algunas moléculas de LSD salen de sus receptores cuando la tapa se mueve y las células cerebrales responden a esta extraña molécula mediante succión del receptor en la célula, donde -- junto con el LSD-- se degrada o desmonta para su reciclaje.

Los investigadores postdoctorales Daniel Wacker y Sheng Wang dirigieron los experimentos para cristalizar el LSD unido a un receptor de serotonina y descubrir por qué permanece vinculado durante tanto tiempo. "La serotonina, obviamente, se pega a este receptor en las células cerebrales --relata Wacker--. Pero nuestros experimentos demuestran que la serotonina no interactúa con esta tapa de la misma manera que el LSD."

LA ELIMINACIÓN DEL LSD ES LENTA

Aunque otros laboratorios han informado de que el LSD se elimina del líquido cerebral a lo largo de unas cuatro horas, esos experimentos no pudieron determinar qué estaba ocurriendo en o dentro de las células cerebrales. El laboratorio de Roth ha demostrado que el LSD no se elimina por completo de los receptores de serotonina localizados dentro de la membrana de las células cerebrales en pocas horas.

El hecho de que esta popular droga cause efectos tan poderosos ha sido un misterio desde que el científico suizo Albert Hofmann sintetizó accidentalmente y dosificó el LSD para determinar sus efectos en 1938. Ahora, gracias al trabajo del laboratorio de Roth, los científicos pueden comenzar a analizar cómo el fármaco desencadena una reacción dramática en el cerebro, y las comunidades científicas y médicas pueden renovar el interés en la droga como un potencial tratamiento para una serie de trastornos, como cefaleas en racimo, el abuso de sustancias y la ansiedad asociada con enfermedades con peligro para la vida.

Resolver la estructura del LSD podría ayudar a los desarrolladores de fármacos a diseñar mejores medicamentos psiquiátricos con menos efectos secundarios. Además, aunque el LSD es ilegal, sigue siendo una popular droga recreativa y no sólo por sus efectos más potentes. Algunas personas --sobre todo los desarrolladores de tecnología en Silicon Valley y en otros lugares-- informan de "microdosificación" de LSD para aumentar la creatividad, aliviar el estrés y ayudarles a resolver problemas, evitando al mismo tiempo sus efectos alucinógenos.

Una de cada diez personas en Estados Unidos --decenas de millones de personas-- han reconocido haber tomado LSD al menos una vez en sus vidas. "Alrededor del 3 por ciento de todos los estudiantes de secundaria --que están una edad en la que sus cerebros todavía están en desarrollo-- han informado de que la han probado --alerta Roth--. Y aunque la droga se ha utilizado durante mucho tiempo, no sabemos mucho sobre ella".

Antes de convertirse en profesor e investigador de farmacología, Roth era un psiquiatra especializado en esquizofrenia, de lo cual sabe que los pacientes, ocasionalmente, declaran que su primer evento esquizofrénico ocurrió cuando tomaron LSD. "Nunca volvieron a ser los mismos --describe Roth--. Aunque esto es raro, se ha detectado. La gente también habla de 'flashbacks' y el LSD es un fármaco extremadamente potente. Por ello, junto con su potencial como parte del tratamiento terapéutico, el LSD es científicamente interesante".

Durante dos décadas, el laboratorio de Roth --primero en la 'Case Western Research University', en Cleveland, Ohio, Estados Unidos, y desde 2005 en UNC-- ha estado tratando de cristalizar el LSD unido a su receptor a través de una serie de experimentos tediosos y sin éxito. Otros también lo han intentado. Sin cristalizarlo, nadie sería capaz de ver el aspecto del LSD vinculado a un receptor.

"Obtener cristales de un conocido compuesto unido a su receptor es increíblemente difícil --explica Roth, que también es director del Programa de Detección de Drogas Psicoactivas del Instituto Nacional de Salud Mental ubicado en UNC--. En algunos casos, es casi imposible". Durante los últimos años bajo la dirección de Roth, la tarea recayó en Wacker, quien fue el primer científico en determinar la estructura cristalina de un receptor de serotonina hace casi cuatro años, como estudiante graduado en el laboratorio de Ray Stevens, anteriormente en el Instituto Scripps, en Estados Unidos.

NUMEROSAS DIFICULTADES PARA CRISTALIZAR LA UNIÓN LSD-RECEPTOR

Hay algunas razones por las que es difícil cristalizar el LSD unido a un receptor. La primera es la falta de material; se necesita producir receptores en el laboratorio usando una serie de trucos como la generación de un virus que infecte las células y genere el receptor; y en segundo lugar, los receptores son increíblemente flexibles, incluso cuando compuestos como el LSD están unidos a ellos, los receptores no quieren quedarse quietos. En tercer lugar, a diferencia de, por ejemplo, una molécula de agua, un receptor de serotonina es altamente complejo y está compuesto de miles de átomos.

Wacker explica: "Necesitamos una gran cantidad de receptores para generar una imagen debido a su pequeño tamaño, mucho más pequeño que la longitud de onda de la luz visible. Por ello, usamos rayos X, pero para que funcione necesitamos la presencia de todos estos receptores perfectamente, y todos ellos deben ubicarse de la misma forma exacta, y eso es lo que sucede en los cristales".

"Así que, incluso si una persona crea una gran cantidad de receptores de serotonina y tratar de cristalizarlos, un receptor podría retorcerse en una dirección, otro receptor en otra dirección, un tercero podría no estar ligado al LSD, y un cuarto receptor podría tener una tapa que se mueve un poco más que los otros receptores. Por lo tanto, tenemos que disolver todos estos receptores en el agua y luego sacarlos lentamente del agua. La temperatura debe estar bien y, entonces, tenemos que emplear todo tipo de trucos experimentales para seguir extrayéndolos del agua y convencer a las moléculas de que se queden quietas para que quieran cristalizarse", añade.

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