Los científicos consiguen destruir proteínas malévolas que impulsan el crecimiento del cáncer

Investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber, en Boston, Estados Unidos, han ideado una tecnología química que no sólo desactiva las malévolas proteínas en las células tumorales, como hacen los compuestos actuales, sino que las destruyen.

Como se describe en un estudio publicado en la edición digital de este jueves de 'Science', la estrategia utiliza una maquinaria de corte de las proteínas de las células tumorales para descomponer y eliminar las proteínas que impulsan el crecimiento del cáncer.

Cuando se probó en muestras de laboratorio de células de leucemia y en animales con leucemia similar a la humana, el enfoque provocó que las células de cáncer murieran mucho más rápidamente que con las terapias dirigidas convencionales.Resistencia a los medicamentos

Los investigadores diseñaron la estrategia como una forma de desarrollar inhibidores de proteínas que no son dianas farmacológicas ("undruggable") y superar la resistencia a los medicamentos, un defecto común de las terapias dirigidas. La resistencia surge cuando los tumores que originalmente respondieron a una terapia en particular se las arreglan para eludir los efectos del fármaco y reanudar su crecimiento.

"Una de las razones de la resistencia que ocurre es que las proteínas relacionadas con el cáncer a menudo tienen múltiples funciones dentro de la célula y las terapias dirigidas convencionales inhiben sólo una o unas pocas de esas funciones", explica el autor del artículo, James Bradner oncólogo y químico de Dana-Farber. "Los fármacos convencionales permiten a la proteína específica adaptarse al medicamento y la célula encuentra rutas alternativas para sus señales de crecimiento", añade.

"Comenzamos a diseñar enfoques que hacen que la proteína diana se desintegre, en lugar de simplemente inhibirla. Sería muy poderoso si pudiéramos convertir químicamente un fármaco inhibidor en un medicamento degradador".

Hacerlo implicaría la manipulación del sistema natural de la célula de eliminación de la proteína. Las proteínas usadas en exceso o innecesarias son etiquetadas para su eliminación mediante enzimas que se unen a una proteína llamada ubiquitina. Las proteínas marcadas se llevan luego a una estructura llamada el proteasoma, donde son trituradas y recicladas. Tres enzimas, llamadas E1, E2, y E3, colaboran para fijar las etiquetas.Enganche de remolque

Para aprovechar este sistema de destrucción de las proteínas del cáncer, el equipo de Bradner diseñó un adaptador químico que se une a una molécula de un fármaco dirigido. El adaptador funciona como un pequeño enganche de remolque, que permite al medicamento remolcar la maquinaria de degradación de proteínas de la célula directamente hasta la proteína de interés. Una vez unido a la proteína, la combinación de fármaco y degradador de la proteína la demolen.

Los científicos probaron la tecnología, a la que llamaron "degronimids", en muestras de laboratorio de células de leucemia. Comenzaron con el fármaco JQ1, que inhibe BRD4, una proteína que orquesta la expresión de genes de crecimiento del cáncer. Construyeron un adaptador de 'ftalimida' (un derivado químico del medicamento talidomida) y lo unieron a JQ1. La 'ftalimida' fue diseñada para unirse perfectamente a una enzima proteína degradante E3 (llamada 'Cereblon'), por lo que es efectiva como enganche de remolque.

Cuando los investigadores trataron las células de leucemia con una combinación de JQ1-ftalimida llamado dBET1, la proteína BRD4 dentro de las células se degrada en menos de una hora. Esta rápida y extensa degradación sugiere que estas combinaciones pueden ser capaces de impedir o dificultar el desarrollo de células cancerosas de resistencia a las terapias dirigidas, según los autores del trabajo."La potencia, selectividad y rapidez de este enfoque, es decir, la capacidad de dirigirse específicamente a BRD4, no tienen precedentes en los enfoques clínicos de degradación de proteínas", afirma Bradner.Pruebas en ratones

Para determinar cómo de selectiva es dBET1 realmente, los investigadores midieron los niveles de todas las proteínas en las células de leucemia entre una y dos horas después del tratamiento. "Nos sorprendió encontrar que sólo tres proteínas de más de 7.000 en toda la célula se degradaron: BRD2, 3 y 4, (lo cual supone un grado excepcional de selectividad guiada por los objetivos previstos de JQ1, según Bradner). "Es como si dBET1 fuera guiado por láser para entregar la maquinaria de degradación de proteínas a las proteínas específicas".

Los investigadores probaron entonces dBET1 en ratones portadores de una forma generalizada y agresiva de leucemia humana. Al igual que en las muestras de células de laboratorio, hubo una rápida degradación de BRD4 en las células tumorales y un potente efecto anti-leucemia, con pocos efectos secundarios notables.

Los investigadores de Dana-Farber están trabajando para crear un derivado de dBET1 que pueda emplearse como un fármaco en pacientes humanos y para extender la estrategia a otros tipos de cáncer y otras enfermedades causadas genéticamente.

"Estamos muy contentos de que esta tecnología química pueda ofrecer una manera de mejorar muchas moléculas de medicamentos contra el cáncer y. por supuesto, esta estrategia tiene implicaciones más allá del cáncer para el tratamiento de otras patologías que amenazan la vida", subraya Bradner.