Martes, 17.10.2017 - 12:12 h

Investigadores encuentran el posible talón de Aquiles de los cánceres resistentes al tratamiento

Investigadores del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati, en Estados Unidos, han identificado dos proteínas de señalización en las células cancerosas que las hacen resistentes a la quimioterapia y muestran que el bloqueo de las proteínas, junto con la quimioterapia, elimina la leucemia humana en modelos de ratón.

Investigadores encuentran el posible talón de Aquiles de los cánceres resistentes al tratamiento

Los autores sugieren que bloquear las proteínas de señalización c-Fos y Dusp1 como parte de la terapia combinada podría curar varios tipos de leucemia y cánceres de tumores sólidos impulsados por quinasa resistentes al tratamiento.

Entre este tipo de cánceres están la leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) alimentada por el gen FLT3, los cánceres de pulmón alentados por los genes EGFR y PDGFR, el cáncer de mama impulsado por HER2 y la leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés) activada por BCR-ABL, según uno de los miembros del equipo, Mohammad Azam, investigador y miembro de la División de Hematología Experimental y Biología del Cáncer del Hospital de Cincinnati.

"Creemos que dentro de los próximos cinco años, nuestros datos cambiarán la forma en la que la gente piensa sobre el desarrollo del cáncer y la terapia dirigida", dice Azam. "Este estudio identifica un potencial talón de Aquiles del cáncer impulsado por quinasa y lo que proponemos está destinado a ser curativo, no sólo tratamiento", añade.

El punto débil es un punto común de paso en las células (un nodo de señalización) que parece ser necesario para generar células cancerosas tanto en leucemia como en tumores sólidos. El nodo está formado por las proteínas de señalización c-Fos y Dusp1, según los investigadores, que identificaron c-Fos y Dusp1 mediante la realización de análisis de expresión génica global de células de leucemia de ratón y células humanas de leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés) donadas por pacientes.

CML es un cáncer de sangre impulsado por una enzima llamada tirosina quinasa, que está formada por el gen de fusión BCR-ABL. Este gen de fusión es el producto de cromosomas translocados que implican a genes BCR (cromosoma 22) y ABL (cromosoma 9). El análisis de células CML humanas reveló niveles extremadamente altos de c-FOS y DUSP1 en células resistentes a quimioterapia positivas para BCR-ABL.

CÉLULAS DURMIENTES DEL CÁNCER

A menudo, las células cancerosas se vuelven adictas al gen mutado que las causa, como BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica impulsada por quinasa. La mayoría de las quimioterapias funcionan bloqueando las vías moleculares afectadas por el gen para cerrar el proceso de la enfermedad. En el caso de la LMC, se usa una quimioterapia llamada imatinib para bloquear la tirosina quinasa, que inicialmente detiene la enfermedad. Desafortunadamente, el beneficio terapéutico es temporal y la leucemia vuelve.

Azam y sus colegas muestran en sus modelos de CML que la señalización de la tirosina quinasa y las proteínas del factor de crecimiento que apoyan la expansión celular (como las interleucinas IL3, IL6, etcétera) convergen para aumentar dramáticamente los niveles de c-Fos y Dusp1 en las células cancerosas.

Trabajando juntas, estas moléculas mantienen la supervivencia de las células madre del cáncer y la enfermedad residual mínima. Las células inactivas esperan para reavivar la enfermedad mediante la adquisición de mutaciones genéticas adicionales después de la quimioterapia inicialmente eficaz.

Azam dice que Dusp1 y c-Fos apoyan la supervivencia de las células madre del cáncer aumentando el umbral tóxico necesario para matarlas, lo que significa que la quimioterapia con imatinib convencional no eliminará las células madre de la enfermedad residual. Los médicos no pueden simplemente aumentar la dosis de quimioterapia porque no se dirige a las proteínas Dusp1 y c-Fos que regulan el umbral tóxico.

Después de identificar c-Fos y Dusp1, los autores probaron diferentes combinaciones de tratamiento en modelos de ratón de CML, células humanas de CML y roedores con trasplantes de células de leucemia humana, así como tratamientos sobre la leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL).

Las combinaciones de tratamiento incluyeron: una terapia individual con sólo el inhibidor de tirosina quinasa, imatinib; tratamiento en solitario con sólo inhibidores de c-Fos y Dusp1; y tratamiento con los tres combinados: imatinib junto con inhibidores moleculares de c-Fos y Dusp1.

Como se sospechaba, el tratamiento con imatinib solo paró inicialmente la progresión de la CML, pero la leucemia recidivó con la presencia continua de células de enfermedad residual. El tratamiento con inhibidores de c-Fos y Dusp1 solo retardó significativamente la progresión de la CML y prolongó la supervivencia en la mayoría de ratones, pero no fue curativo. El tratamiento durante un mes con los inhibidores de c-Fos /Dusp1 e imatinib curó el 90 por ciento de los ratones con CML, sin signos de células de enfermedad residual.

Azam y sus colegas también apuntan a un hallazgo interesante que implica el tratamiento en solitario con sólo la supresión de c-Fos y Dusp1, lo cual eliminó la expresión de las proteínas de señalización y fue suficiente para bloquear el desarrollo de B-ALL, erradicando la enfermedad en los modelos de ratón.

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