Un fármaco que ayuda a dormir mejora la recuperación del ictus en ratones

Ratones que habían sufrido un accidente cerebrovascular o ictus se recuperaron significativamente más rápido tras recibir dosis bajas de un medicamento popular para ayudar a dormir, según concluye el trabajo de un grupo de investigadores de la Escuela de Medicina de laUniversidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, que se publica en la edición digital de este viernes de 'Brain'.

Zolpidem, más conocido por el nombre comercial de 'Ambien', está aprobado desde hace mucho tiempo por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento del insomnio. Pero nunca antes se había mostrado definitivamente que mejora la recuperación de un accidente cerebrovascular, dice Gary Steinberg, profesor y director de Neurocirugía que ha liderado la investigación.

Steinberg advierte que los resultados del estudio deben ser replicados de forma independiente en otros laboratorios antes de empezar ensayos clínicos sobre la capacidad del fármaco como un agente de recuperación del accidente cerebrovascular.

Cada año, los estadounidenses sufren unos 800.000 accidentes cerebrovasculares, principal causa de discapacidad neurológica en Estados Unidos, provocando unos 74.000 millones en gastos médicos y pérdida de productividad.

El daño inicial de un accidente cerebrovascular, que surge cuando se bloquea el suministro de sangre a una parte del cerebro, se produce dentro de las primeras horas. Existen fármacos y dispositivos mecánicos para despejar el bloqueo, pero para ser eficaces, deben iniciarse dentro de varias horas desde que se produce el ictus, por lo que menos del 10 por ciento de los pacientes con accidentecerebrovascular se benefician de ellos.

Pasados unos días, durante los cuales la muerte del tejido continúa extendiéndose a regiones cerebrales adyacentes debido a la repercusión del daño inicial, el cerebrocomienza lentamente a volver a cablearsey sustituir nuevas conexiones neuronales por las destruidastras el accidente cerebrovascular.

Entre tres a seis meses después, es probable que se produzca al menos el 90 por ciento de toda la recuperación en un paciente con ictus. Y hasta ahora, ninguna terapia farmacéutica ha demostrado que mejora la recuperación después del accidente cerebrovascular ni existen tratamientos eficaces durante la fase de recuperación, aparte de la terapia física, que se ha demostrado que es sólo marginalmenteexitosa.Mejora la señalización de células nerviosas

Steinberg y su colega el científico de investigación senior Tonya Bliss atribuyeron la eficacia de zolpidem a que mejora un tipo de actividadde señalización de las células del nervio cuyo papel en la recuperación parece inesperadamente beneficioso. En el estudio, esta señalización se vio reforzada a pesar de que el fármaco se administra a dosis muy por debajo de aquellas en las que ejerce su efecto sedante.

Las células nerviosas se comunican entre sí por medio de unas sustancias llamadas neurotransmisores. Cuando la célula nerviosa secreta, los neurotransmisores, al enviar las señales, se acoplan en los receptores situados en las superficies de contacto de las células nerviosas. La mayor parte de esta señalización se realiza en uniones especializadas llamadas sinapsis, que cuentan con altas concentraciones de neurotransmisores desde la célula aguas arriba que activan los receptores en la célula aguas abajo.

Los neurotransmisores pueden ser excitatorios, lo que provoca la propagación de un impulso en la neurona receptora, o inhibitorios, impidiendo temporalmente que la célula nerviosa receptora propague impulsos. Más o menos una quinta parte de todas las células nerviosas en el cerebro que son inhibidoras hacen su trabajo mediante la secreción de un neurotransmisor llamado GABA.

Aunque la mayor parte de la señalización de GABA tiene lugar en las sinapsis, los científicos han aprendido que las células nerviosas también pueden presentar receptores de GABA en otra parte de sus superficies exteriores, que se llaman receptores extrasinápticos. En 2010, otros investigadores informaron que la señalización de los GABA extrasinápticos obstaculizó la recuperación del accidente cerebrovascular en un modelo animal.Un mecanismo no estudiado hasta ahora

Pero hasta el estudio de Stanford, nadie había estudiado el impacto en la recuperación del accidente cerebrovascular de la señalización GABA sináptica mucho más común. Para ello, Steinberg, Bliss y sus colegas realizaron una serie de experimentos anatómicos, fisiológicosy decomportamiento. Existen pequeñas diferencias estructurales entre los receptores GABA sinápticos y extrasinápticos, por lo que se pueden distinguir gracias a diversas técnicas.

Mediante un método de visualización de alta resolución, los científicos de Stanford analizaron una región del cerebro del ratón cerca de la zona que había sido destruida por el accidente cerebrovascular y se sabe que se vuelve a conectar después. Estos expertos vieron un aumento transitorio en el número de sinapsis GABA. Este incremento alcanzó un máximo alrededor de una semana después del accidente cerebrovascular y disminuyó a los niveles basales un mes después de que se haya producido el daño del accidente cerebrovascular.

El ascenso y la caída de los receptores GABA asociados a la sinapsis se restringió a una capa particular de la corteza cerebral que envía el resultado a la médula espinal y otras áreas del cerebro. Los experimentos electrofisiológicos en el laboratorio de su colega John Huguenard confirmaron que el aumento transitorio de los números de sinapsis GABA en el área del cerebro bajo escrutinio fue acompañado por un incremento, seguido por una disminución de los niveles basales, en la señalización de GABA sináptica, lo que confirma que las sinapsis eran de hecho funcionales.

Para determinar si el aumento transitorio de señalización de GABA sináptica post-accidente cerebrovascular era beneficioso -y, en caso afirmativo, si se podría mejorar-, los investigadores recurrieron a zolpidem, que funciona mejorando la señalización de GABA sináptica.Probaron en diferentes tipos de ictus

Indujeron cualquiera de dos tipos de accidentes cerebrovasculares en ratones, uno que daña severamente la capacidad sensorial y el otro que perjudica profundamente el movimiento para, a continuación, poner los ratones en un régimen zolpidem o una solución de control que no contenía el fármaco.

Los científicos administraron el fármaco en dosis sub-sedantes para ver cómo se desenvolvían los ratones en pruebas sobre su capacidad sensorialy coordinación motora, por lo que los roedores tenían que estar completamente despiertos.

Los investigadores sometieron a estos ratones a dos tipos de pruebas: una para medir la velocidad con la que le quitaron un trozo de cinta adhesiva de una de sus patas (los ratones normalmente se apresuran a hacerlo), y la otra para evaluar su capacidad para atravesar unabarra giratoria horizontal.

En casi todos los casos, los ratones tratados con zolpidem se recuperaron a un ritmo más rápido que los de control. Aunque la tasa de recuperación de la apoplejía mejoró drásticamente con zolpidem, su capacidad para aumentar el alcance de la recuperación no se pudo determinar debido a que, a diferencia de los seres humanos, los ratones recuperan, naturalmente, la mayor parte de su función previa al ictus, así que estos expertos probarán el fármaco en otros modelos animales, antes de proceder a los ensayos clínicos.

"Antes de este estudio, se pensaba que la señalización de GABA después de un ictus era perjudicial -subraya Steinberg-. Pero ahora sabemos que si es el tipo adecuado de señalización GABA es beneficioso. Y hemos identificado un fármaco aprobado por la FDA que promueve decididamente la señalización beneficiosa".